Igra se odvija 1899. godine. Kao što je Rockstar rekao: „Kraj ere divljeg zapada započeo je dok su zakonodavci lovili posljednje preostale odmetničke bande. Oni koji se ne predaju ili podlegnu ubijaju se. ' Ovaj je dio Red Dead Redemption očito predznak prethodnog. Našeg najomiljenijeg protagonista iz prethodnog dijela 'John Marston' također se može vidjeti u prikolici s nekoliko ogrebotina na licu i nožem na vratu.
Arthur Morgan i njegova banda Van der Linde prisiljeni su pobjeći kad pljačka pođe po zlu. Imaju najveće lovce na glave i savezne agente koji ih progone na cestama zapadne Amerike, prema onome što je Rockstar Games do sada otkrio. No, jedno je sigurno, čini se da im se put bijega sužava. Evo treće prikolice Rockstara:
